Liraglutida em um modelo animal de demência do tipo Alzheimer induzido pela administração de βA1-42 em camundongo: efeito na memória, neuroinflamação, diferença entre sexos e idade

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, caracterizada por uma perda progressiva de neurônios, levando a uma perda acentuada de memória. A principal fisiopatologia da DA é o acúmulo do peptídeo β-amilóide (βA) e a formação dos emaranhados neurofibrilares, causado pela hiperfosforilação da tau. Atualmente, estudos indicam que a Diabetes mellitus 2 (DM2) e DA apresentam mecanismos biológicos semelhantes, tais como, disfunção na sinalização da insulina, neuroinflamação e perda de memória. Até o momento, sabe-se que o tratamento para a DA é apenas paliativo, não interrompe a progressão da doença. Além disso, sabe-se que mulheres apresentam maiores riscos para o desenvolvimento de DA. Sendo assim, o objetivo desse estudo foi avaliar o efeito da liraglutida, um agonista do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1, sobre a memória espacial, memória de habituação ao campo aberto e neuroinflamação em camundongos Black C57/BL6 machos ou fêmeas, com 3 ou 12 meses de idade. Para isso, o experimento foi dividido em duas etapas: etapa 1 corresponde aos animais com 3 meses de idade e etapa 2, aos animais com 12 meses de idade. Primeiramente foi realizado uma curva dose-resposta na Etapa 1. Os animais foram submetidos à administração de oligômeros βA1-42 (OβA1-42 - 400pmol) intracerebroventricular (i.c.v.). Decorridas 24 horas da administração de OβA1-42 foi iniciado o tratamento via subcutânea (s.c) com liraglutida (0,001 mg/kg, 0,01 mg/kg ou 0,1 mg/kg) durante 17 dias. Foi avaliada a memória espacial pelos testes de labirinto octogonal e labirinto em Y e a memória de habituação no campo aberto, e no 18º dia, 24 horas após a última administração de liraglutida, os animais foram mortos e o hipocampo foi dissecado para análises dos níveis de citocinas (fator de necrose tumoral α -TNFα-, Interleucina 1β - IL-1β-, IL-4 e IL-10). Os animais machos com 3 meses que receberam administração i.c.v de OβA1-42 mostraram dano na memória espacial tanto no labirinto octogonal quanto no labirinto em Y e na memória de habituação ao campo aberto. O tratamento com liraglutida (0,001 e 0,01 mg/kg) reverteu o dano da memória espacial. Na memória de habituação ao campo aberto, o tratamento com liraglutida (0,01 e 0,1 mg/kg), reverteu o dano induzido pelo OβA1-42. Já nas fêmeas, os animais que receberam OβA1-42 tiveram dano somente no tempo, mas não nos erros totais para encontrar a recompensa, indicando dano na memória espacial, e também apresentaram dano na memória de habituação ao campo aberto e liraglutida (0,01 e 0,1 mg/kg) foi capaz de reverter esse dano. Nos parâmetros inflamatórios, nos machos, liraglutida (0,01 mg/kg) sozinha e OβA1-42, induziram aumento dos níveis de TNF-α e liraglutida (0,001 e 0,01 mg/kg) reverteu o efeito induzido pelo OβA1-42. Já nas fêmeas, o OβA1-42 induziu aumento dos níveis de TNFα, IL-1β, IL-4 e IL-10, e o tratamento com liraglutida (0,01 e 0,1mg/kg) reverteu este efeito. Nos animais com 12 meses de idade, foi realizado o tratamento com liraglutida (0,01 mg/kg), dose com melhor resposta em animais com 3 meses. Foi possível observar que nos machos, a liraglutida reverteu o dano na memória espacial (tempo para encontrar a comida) causado pelo envelhecimento e pelo OβA1-42 no último dia do teste do labirinto octagonal. A liraglutida também reverteu o dano na memória espacial, avaliada no labirinto em Y, causado pelo OβA1-42. Na memória de habituação, a liraglutida reverteu o dano do envelhecimento (somente no parâmetro cruzamentos). Quanto às citocinas, o tratamento com 0,01 mg/kg de liraglutida, diminuiu os níveis de IL-4 e IL-10 nos animais que receberam injeção i.c.v de OβA1-42. Já nas fêmeas com 12 meses de idade, no labirinto octagonal e em Y, não houve diferença entre os grupos. Porém na habituação ao campo aberto, o tratamento com liraglutida conseguiu melhorar a memória de habituação. Já nos níveis de citocinas, o tratamento com 0,01 mg/kg de liraglutida, diminuiu os níveis de TNF-α, IL-4 e IL-10 causados pelos OβA1-42. Os resultados apresentados mostram que a liraglutida apresenta efeito protetor, em machos e fêmeas com 3 ou 12 meses submetidos ao modelo animal de demência induzido pelos OβA1-42. Este estudo é pioneiro em mostrar o efeito do tratamento com liraglutida em 7 machos e fêmeas. Neste sentido, este estudo mostra a importância dos estudos sobre as diferenças comportamentais entre os sexos nas doenças e em seus tratamentos.